瑞香素及噁唑类小分子抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的研究

doi:10.16333/j.1001-6880.2018.12.014

天然产物研究与开发 ›› 2018, Vol. 30 ›› Issue (12): 2128-2132.doi: 10.16333/j.1001-6880.2018.12.014

瑞香素及噁唑类小分子抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的研究

李晟1#，李焱鑫2#，Emmanuel Mfotie Njoya1，蒋黎2，李霖2*，王飞1*

1中国科学院成都生物研究所天然产物及临床转化重点实验室，成都 610041；2四川省医学科学院四川省人民医院检验医学研究所，成都 610072

出版日期:2019-01-02 发布日期:2019-01-02
基金资助:
国家自然科学基金（81670893）；四川省科技支撑计划（2016JZ0022）；中国科学院国际人才计划（2015PB049）

Daphnetin and An Oxazole Compound Inhibit Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1

LI Sheng1#, LI Yan-xin2#, Emmanuel Mfotie Njoya1, JIANG Li2, LI Lin2*, WANG Fei1*

1Key Laboratory of Natural Medicine and Clinical Translation,Chengdu Institute of Biology,Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041,China; 2Clinical Laboratory Department,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital,Chengdu 610072,China

Online:2019-01-02 Published:2019-01-02

摘要/Abstract

摘要： 吲哚胺-2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）在肿瘤免疫中发挥了重要作用，为了获得新型的IDO1小分子抑制剂，本研究利用HeLa细胞系建立了IDO1抑制剂筛选模型，筛选抑制IDO1活性的天然小分子化合物。将HeLa细胞接种于48孔板中，加入干扰素-γ（IFN-γ）诱导HeLa细胞中IDO1的表达，检测HeLa细胞分泌IDO1的酶代谢活性。对化合物库筛选后发现瑞香素（Daphnetin）和一个噁唑类小分子ZH-26能够抑制IDO1酶活性，采用GraphPad Prism计算瑞香素和ZH-26的IC₅₀值，结果显示瑞香素的IC₅₀为16.50 ± 0.33 μM，ZH-26的IC₅₀为4.68 ± 0.21 μM。进一步在HEK-293A细胞中过表达IDO1，不同浓度瑞香素和ZH-26处理细胞后也表现出对IDO1活性的抑制作用。采用Western blot方法发现瑞香素显著下调IFN-γ诱导的IDO1蛋白表达，而ZH-26则对IFN-γ诱导的IDO1的表达没有影响。综上，瑞香素和ZH-26在HeLa细胞内没有发现明显的细胞毒作用。本实验首次发现了瑞香素和ZH-26具有抑制IDO1的活性，不但为了解瑞香素这一天然来源临床药物的抗肿瘤机制提供新的视角，也为开发新的靶向IDO1的肿瘤免疫治疗候选药物奠定了基础。

关键词: 吲哚胺-2, 3-双加氧酶1, 筛选, 瑞香素, 噁唑类化合物

Abstract: Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) plays a key role in cancer immunity,the aim of this study was to discover new IDO1 inhibitors.The inhibitor screening model of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) was established by using HeLa cell line,and two small molecule compounds inhibit IDO1 activity were screened out.Interferon-γ (IFN-γ) was added to induce the expression of IDO1 in HeLa cells seeded in 48-well plates,to reflect the enzymatic activity of IDO1 secreted by HeLa cells.Screening of the compound library revealed that daphnetin and an oxazole compound ZH-26 inhibited IDO1 activity,and the IC₅₀values of daphnetin and ZH-26 were analyzed using GraphPad Prism software.The IC₅₀ of daphnetin was 16.50±0.33 μM,and the IC₅₀of ZH-26 was 4.68±0.21 μM.In addition,the inhibitory effects on IDO1 activity which was overexpressed in HEK-293A cells were also observed after treatment with different concentrations of daphnetin and ZH-26.Western blot assay showed that daphnetin significantly down-regulated the expression of IDO1 induced by IFN-γ whereas ZH-26 had no such effect.Daphnetin and ZH-26 did not show obvious cytotoxic effect in HeLa cells.In conclusion,daphnetin and ZH-26 were firstly found to inhibit IDO1 activity in this study,which not only provided new insight into the understanding of anti-tumor effect of daphnetin,but also warranted further development of both compounds as new drug candidates for tumor immunotherapy by targeting IDO1.

Key words: indoleamine 2,3-dioxygenase 1, screen, daphnetin, oxazoles

中图分类号:

R966

李晟1#，李焱鑫2#，Emmanuel Mfotie Njoya1，蒋黎2，李霖2*，王飞1*. 瑞香素及噁唑类小分子抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的研究[J]. 天然产物研究与开发, 2018, 30(12): 2128-2132.

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瑞香素及噁唑类小分子抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的研究

Daphnetin and An Oxazole Compound Inhibit Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1

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